哥倫布一生從事航海活動。先後移居葡萄牙和西班牙。哥倫布相信大地球形說，認爲從歐洲西航可達東方的印度和中國。
在西班牙國王支持下，哥倫布先後4次出海遠航(1492～1493年，1493～1496年，1498～1500年，1502～1504年)。開闢了橫渡大西洋到美洲的航路。
哥倫布先後到達巴哈馬羣島、古巴、海地、多米尼加、特立尼達等島。在帕里亞灣南岸首次登上美洲大陸。
哥倫布考察了中美洲洪都拉斯到達連灣2000多千米的海岸線;認識了巴拿馬地峽;發現和利用了大西洋低緯度吹東風，較高緯度吹西風的風向變化。哥倫布證明了大地球形說的正確性。促進了舊大陸與新大陸的聯繫。哥倫布誤認爲到達的新大陸是印度，並稱當地人爲印第安人。
第一次航行 到達古巴島
第一次航行始於1492年8月3日，哥倫布率船員87人，分乘3艘船從西班牙巴羅斯港出發。
10月12日哥倫布到達並命名了巴哈馬羣島的聖薩爾瓦多島。10月28日到達古巴島，哥倫布誤認爲這就是亞洲大陸。
隨後哥倫布來到西印度羣島中的伊斯帕尼奧拉島(今海地島)，在島的北岸進行了考察。
1493年3月15日返回西班牙。
哥倫布的第二次航行 探索“印度大陸”
第二次航行始於1493年9月25日，哥倫布率船17艘從西班牙加的斯港出發。
目的是要到哥倫布所謂的亞洲大陸印度建立永久性殖民統治。參加航海的達1500人，其中有王室官員、技師、工匠和士兵等。
1494年2月因糧食短缺等原因，大部分船隻和人員返回西班牙。哥倫布率船3艘在古巴島和伊斯帕尼奧拉島以南水域繼續進行探索“印度大陸”的航行。
在這次航行中，哥倫布的船隊先後到達了多米尼加島、背風羣島的安提瓜島和維爾京羣島，以及波多黎各島。1496年6月11日哥倫布回到西班牙。
哥倫布的第三次航行 歐洲人首次發現南美洲
第三次航行是1498年5月30日開始的。哥倫布率船6艘、船員約200人，由西班牙塞維利亞出發。
航行目的是要證實在前兩次航行中發現的諸島之南有一塊大陸(即南美洲大陸)的傳說。7月31日船隊到達南美洲北部的特立尼達島以及委內瑞拉的帕里亞灣。這是歐洲人首次發現南美洲。
此後，哥倫布由於被控告，於1500年10月被國王派去的使者逮捕後解送回西班牙。因各方反對，哥倫布不久獲釋。
哥倫布的第四次航行 船被損壞
第四次航行始於1502年5月11日，哥倫布率船4艘、船員150人，從加的斯港出發。
哥倫布第三次航行的發現已經震動了葡萄牙和西班牙，許多人認爲他所到達的地方並非亞洲，而是一個歐洲人未曾到過的“新世界”。於是斐迪南國王和伊莎貝拉王后命令哥倫布再次出航查明，並尋找新大陸中間通向太平洋的水上通道。
哥倫布到達伊斯帕尼奧拉島後，穿過古巴島和牙買加島之間的海域駛向加勒比海西部，然後向南折向東沿洪都拉斯、尼加拉瓜、哥斯達黎加和巴拿馬海岸航行了約1500公里，尋找兩大洋之間的通道。哥倫布並從印第安人處得知，他正沿着一條隔開兩大洋的地峽行駛。
由於1艘船在同印第安人衝突中被毀，另3艘也先後損壞，哥倫布於1503年6月在牙買加棄船登岸，1504年11月7日返回西班牙。
哥倫布說過：那些能在別人認爲的不毛之地裏挖出黃金和甘泉的人被稱爲天才。
